肝外胆管癌指源于肝外胆管包括肝门区至胆总管下端胆管的恶性肿瘤，根据其解剖位置的不同，可分为2种亚型：肝门部胆管癌和远端胆管癌。
胆管癌发病率在全球范围内呈上升趋势，目前约占所有原发性肝癌的15%和胃肠道恶性肿瘤的3%。它经常发生在乙型肝炎病毒感染、肝硬化等患者中。肝外胆管癌属于侵袭性肿瘤，由于早期缺少临床特征，大多数患者在就诊时已是晚期。
目前,肝外胆管癌主要的介入治疗方法包括射频消融术（radio frequency ablation,RFA）、支架植入、胆管引流术和局部放化疗等，对于伴有恶性胆道梗阻的胆管癌患者可以有效地缓解病情，但对于肝门部胆管梗阻的患者应谨慎，有研究报道胆管引流可能与发病率升高相关，因此在确定引流方式时应进行多学科团队（multi-disciplinary team,MDT）会诊之后再进行选择。
目前,在肝脏肿瘤的介入治疗中,经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization,TACE）已成为一线治疗方案。近年来，TACE联合放射性粒子植入、TACE联合经动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC）等针对肝脏肿瘤的治疗，已取得了不同程度的进展。
未来在肝外胆管癌的介入治疗方面，借助放射性粒子支架[如钇（90Y）树脂微球等]进行局部放疗，以及采用具有针对性的化疗方案的HAIC对局部进行灌注化疗，同时结合分子靶向药物和免疫疗法或也将成为值得探索的方向。
一、胆道引流术
胆道引流手术的目的是解除胆汁淤积症状进而改善肝功能,对肿瘤本身的治疗作用尚未经证实。常见的引流方式主要有经皮穿肝胆管引流术（percutaneous transhepatic biliary drainage,PTBD）、内镜下鼻胆管引流术（endoscopic nasobiliary drainage,ENBD）以及经皮胆道内支架植入术（percutaneous transhepatic biliary stenting,PTBS）等。
PTBD是在经皮穿肝胆管造影（percutaneous transhepatic cholangiography,PTC）的基础上发展而来的一种胆道微创引流术,包括外引流和内引流等。在有效减轻胆道梗阻症状的同时,PTBD也会导致较为严重的术后并发症,如血管损伤和癌细胞转移。在Coelen等的研究中,胆管癌患者经PTBD治疗后,含有癌细胞的胆道内容物可溢出到腹腔,并导致腹膜播种。因此,在有选择余地时,对胆管癌患者也可优先考虑ENBD,以减少因经皮穿刺操作而引起的肿瘤种植性转移。
近年来，随着内镜技术的发展与成熟，ENBD在解除胆道梗阻方面的应用也越来越多。Maeda等发现,在接受肝门部胆管癌切除术的患者中,ENBD的耐受性良好,且胆管炎的发生率相对较低,因此推荐在术前进行ENBD胆汁引流。Kawashima等的研究发现,与传统的7-Fr ENBD导管相比,改良的6-Fr ENBD导管可以降低ENBD后胆管炎的发生率,二次引流的情况显著减少。此外,Nakamura等的研究中发现,ENBD联合内支架治疗在恶性胆道梗阻的治疗中可以有效地减少术后需要二次干预的情况。
此外，PTBS也是解除胆管癌胆道梗阻的选择之一。对于胆管癌引起的恶性胆道梗阻,单纯引流可能会再次堵塞胆管。此种情况下，姑息性胆道支架有助于减轻症状,提高患者生活质量。近年来，Anderloni等的研究指出超声内镜引导下使用管腔对置金属支架（lumen-apposing metal stent,LAMS）进行胆总管十二指肠吻合术（endoscopic ultRASound-guided transmural cyst drainage,EUS-CD）,可作为恶性梗阻性黄疸和ERCP失败患者的替代治疗方法,临床成功率为97.7%。
二、RFA
RFA是通过高频电流产生热量,对局部组织造成不可逆的细胞损伤,使肿瘤组织凝固坏死,进而达到杀死肿瘤细胞的目的。现有的RFA技术主要包括经皮射频消融术（percutaneous radiofrequency ablation,PRA）以及内镜下射频消融术（endoscopic radiofrequency ablation,ERA）。
RFA现已广泛应用于多种类型肝脏肿瘤的治疗,特别是对于部分小肿瘤,接受RFA治疗患者的无瘤生存率及总生存率与手术治疗相当。并且有研究表明,RFA的住院时间、治疗费用和并发症风险均低于传统手术。其主要并发症包括肝脓肿、胆道狭窄或出血等。Gao等发现,相比于单独的支架置入,RFA联合治疗会改善无法手术的原发性肝外胆管癌患者的生活质量。Qi等在一项对比研究中发现,胆管癌合并恶性梗阻性黄疸患者行PTCD+RFA联合胆道支架置入术后,相对于仅行PTCD联合胆道支架置入术的患者,术后黄疸发生情况减少,患者的肝功能和病情得到改善。但也有学者指出,内镜RFA的生存获益似乎仅限于无远处转移的肝外胆管癌患者。
此外,相对于经皮途径的手术,有学者认为,内镜下RFA通过提高支架通畅率和延长总生存期,在不可切除的胆管癌患者中有更好的表现。目前,外科设备改进问题至关重要,Inoue等指出,电极和组织接触点的不充分导致消融深度不均,对预后的影响也需要考虑。不可逆电穿孔（irreversible electroporation,IRE）是一种影像引导下通过短脉冲高压电流破坏细胞膜导致细胞凋亡的技术。IRE的目的是通过逐渐隔离节段性胆管来避免或延迟疾病的局部进展。由于没有冷/热沉降效应,IRE可以减少对邻近结构（即门静脉和肝动脉）的损伤,这是IRE相对于其他消融方法（如微波和RFA）的主要优势。
三、 放疗与化疗
目前,胆道粒子支架内照射治疗、普通支架联合外放疗、肝动脉介入灌注化疗、光动力疗法以及创新性胆道支架治疗也是晚期肝外胆管癌重要的治疗方式,并可以有效地改善晚期患者的生存质量并延长生存期。
由于肝外胆管癌的病理学分型大多为腺癌,因此放疗联合支架等介入治疗可取得更好的效果。胆道粒子支架内照射治疗可有效地改善胆管癌患者的肝功能,是一种安全、有效、创伤小的胆管癌治疗方法,可考虑在临床上推广应用。Wang等对比了自膨式金属支架联合导管加载125I粒子近距离放疗与传统姑息性手术治疗晚期胆管癌的效果。结果发现,经过粒子支架内照射治疗后,患者的病情显著改善。此外,在恶性梗阻性黄疸的治疗方面,胆管支架联合125I粒子植入治疗能够有效地推迟支架再狭窄发生的时间,低剂量、近距离的放射源能够有效地灭活靶组织,进而控制病变,延长患者的生存期。
立体定向放疗（stereotactic body radio therapy,SBRT）是一种小照射野聚焦式的放射治疗,它可以在保证非靶区的正常组织不被破坏的前提下,通过剂量递增技术使靶区达到消融所需要的程度,进而对病变组织进行有效灭活。一项meta分析结果表明,胆管癌切除术后进行外束放疗联合化疗有一定的益处。Baak等探索了化疗后增加SBRT的可行性和安全性,但由于样本量限制,并未发现增加SBRT后对患者的生存质量带来实质性的影响。目前在评价单侧和双侧置入放射性支架治疗肝门部胆管癌患者的相关临床疗效方面,也存在争议。Wang等对比了两种支架植入方式下不同患者的术后情况,结果并未显示差异有统计学意义。而Kim等在一项对比研究中指出,在恶性胆道梗阻患者中,双侧支架组在胆管炎发生率和6个月死亡率方面优于单侧支架组。值得一提的是,采用90Y树脂微球的内照射放疗近年来也日益广泛地用于肝胆肿瘤的治疗中,Edeline等在一项针对晚期不可切除的肝内胆管癌的Ⅱ期临床试验中,将化疗联合90Y的SIRT作为无法切除的肝内胆管癌的一线治疗方案,结果显示很多患者被降期至可以手术。Paprottka等进行的另一项研究评估了在73例不可切除的肝内胆管癌患者中使用90Y树脂微球进行103次放射栓塞的安全性,认为多次放射栓塞治疗可能会提高患者的生存率,但是必须通过进一步的研究来证实。
近年来,动脉内治疗联合使用化疗药物也被证明能够取得较好的治疗效果。Gairing等报道,在姑息性化疗中联合经动脉化疗栓塞可延长胆管癌患者的生存期。Yang等的meta分析结果显示,由于传统的全身治疗会导致生存质量下降和显著的不良反应,因此在评估使用化疗药物或放疗的研究后,他们认为经动脉治疗是安全有效的治疗选择。此外,也有学者对比了辅助化疗与传统手术在可切除胆管癌中的治疗效果,对于根治性切除术后的胆管癌患者,尤其是晚期患者,应考虑辅助化疗。
光动力疗法（photodynamic therapy,PDT）是用光敏药物和激光活化治疗肿瘤的一种新方法。作为一种新的胆管癌姑息治疗方法,PDT可以有效地改善不可切除胆管癌患者的胆汁淤积和生活质量。一项前瞻性观察研究显示,PDT可用于替代治疗不可切除肝外胆管癌,对于肝外胆管癌患者,结合PDT的辅助放疗具有早期生存优势。此外,超声引导下PDT治疗局部晚期胆胰恶性肿瘤同样取得了较好的效果。经内镜逆行性胰胆管造影术（endoscopic RETrograde cholangiopancRETography,ERCP）或经皮穿肝胆道内镜术（percutaneous transhepatic cholangioscopy,PTCS）引导的PDT支架置入可延长不可切除的肝门胆管癌患者的生存期。但也有学者对PDT的治疗方式提出了质疑,一项meta分析结果显示,接受PDT治疗的患者总生存率和30 d死亡率均高于RFA或仅支架姑息治疗。
此外,在支架材料的选择以及支架联合局部治疗方面,许多学者也进行了探索。有学者采用可降解的镁支架作为胆道内支架的新选择。目前针对胆管癌肿瘤微环境和免疫治疗等多项相关临床研究和动物实验正在进行中。
总结及展望
肝外胆管癌近年来发病率逐渐升高,且预后较差,由于患者早期症状不明显,大部分患者确诊时已不具备外科切除指征。对于不可切除或转移性的患者,胆道引流、消融等局部治疗能缓解症状,改善预后;而联合放疗、化疗以及新型支架治疗等能有效地抑制肿瘤的进一步发展,延长患者生存期。
除了改进局部治疗手段,更有必要对分子靶向药物和免疫疗法进行深入研究。随着局部治疗手段的发展,局部治疗与系统治疗在选择上已没有先后之分。对于肝内多发病灶或肝内肿瘤较大不适宜手术且不伴有远处转移的患者,可以优先选择局部治疗,而对于出现远处转移的患者,则可考虑系统化疗。因此,肝外胆管癌的局部治疗联合系统治疗以及多种局部治疗间的联合应用,将成为今后探索的方向。
参考文献：
王宏博, 杨业发, 葛乃建. 肝外胆管癌的介入治疗现状与展望[J]. 中国癌症杂志, 2022, 32(2): 118-124 doi:10.19401/j.cnki.1007-3639.2022.02.003
